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研究表明:一種治療重金屬中毒的藥物,或?qū)⒊蔀閺V譜抗蛇毒新藥的希

提問:小小寵 來源:寵搜網(wǎng)
醫(yī)生回答

長(zhǎng)久此后,科研職員向來在尋覓一種廣譜的“抗蛇毒藥物”,它能在最須要的時(shí)候和地址起到持續(xù)性命的效率。當(dāng)前,猶如有一種調(diào)節(jié)沉金屬中毒的現(xiàn)有藥物,正在促進(jìn)這一理想成為實(shí)際。

 金氏蝰 (Dinnik's viper,Vipera dinniki) ?

不日(2020年05月06日),科研職員在“科學(xué)變化醫(yī)學(xué)”(Science Translational Medicine)雜志上報(bào)講,口服這種藥物便不妨延伸或者挽回被打針了致命劑量毒液的試驗(yàn)室老鼠的壽命。

本文鏈交>>

https://stm.sciencemag.org/content/12/542/eaay8314

每年被毒蛇咬傷形成肢體受損、殘疾,以至犧牲的人數(shù)數(shù)以萬計(jì),而個(gè)中局部的緣故便是這些被毒蛇咬傷的人很難獲得趕快、靈驗(yàn)的調(diào)節(jié)。

▲ 南非北夸祖魯納塔我的匍匐徑物花園,處事職員在變化一條人為豢養(yǎng)的飽腹咝蝰(Bitis arietans)時(shí),手指被咬傷。他在病院交收了多價(jià)抗毒血清調(diào)節(jié)幾黎明出院,然而留住了終身的創(chuàng)痕。 ?

這些咬傷常常爆發(fā)在偏僻地域,因此很多被毒蛇咬傷的遇害者大概要閱歷幾個(gè)小時(shí)以至幾天的反復(fù)才華送到有前提調(diào)節(jié)毒蛇咬傷的病院,而且須要經(jīng)過靜脈打針抗毒血清來挽回性命。英國(guó)利物浦熱戴調(diào)理學(xué)院(Liverpool School of Tropical Medicine)的生物醫(yī)學(xué)科學(xué)博家,尼古拉斯·卡塞韋我(Nicholas Casewell)和他的共事們向來全力于尋覓一種便攜且易于運(yùn)用的廣譜“抗蛇毒藥物”,不妨閉于抗一些最廣大和最傷害的毒液和毒素:蛇毒金屬卵白酶(Snake Venom Metalloproteases)。蛇毒金屬卵白酶常常是不妨引導(dǎo)血液中毒的毒液中重要的因素,便像很多毒蛇的毒液一般,這些毒素會(huì)引起一系列的問題,個(gè)中包羅洪量的內(nèi)出血和咬傷部位四周的構(gòu)造傷害。天然,這種毒素也有一個(gè)致命缺點(diǎn),便是它們須要依附鋅離子來發(fā)揚(yáng)效率。然而,用于調(diào)節(jié)沉金屬中毒的藥物中有一種喊干二巰基丙磺酸(Unithiol)的化合物,猶如不妨聯(lián)合這些分別的金屬離子,因此上述科研職員也想了解這些藥物能否會(huì)使鋅離子毒素共樣遺失生機(jī)。

▲ 一項(xiàng)針閉于老鼠的鉆研標(biāo)明,索氏鋸鱗蝰(Echis carinatus sochureki)致命的毒液猶如不妨被一種用于調(diào)節(jié)沉金屬中毒的藥物所中庸。 ?

在試驗(yàn)中,科研職員創(chuàng)造,口服上述藥物溶劑與未口服該藥的試驗(yàn)室老鼠閉于比,打針毒液15分鐘后口服上述藥物溶劑可顯著延慢試驗(yàn)室老鼠的犧牲時(shí)候,以至還普及了一些試驗(yàn)室老鼠的成活幾率。比方,在五只打針了西非鋸鱗蝰(West African carpet vipe,Echis ocellatus)毒液并服用這種藥物的試驗(yàn)室老鼠中,有二只活了下來,其他的三只分離保持了12到21小時(shí)才犧牲,而那些不服用這種藥物的老鼠均在4小時(shí)內(nèi)犧牲。科研職員還創(chuàng)造,口服二巰基丙磺酸閉于于延慢打針抗毒血清起到了閉頭效率,而且與抗毒血清協(xié)共調(diào)節(jié)的效驗(yàn)以至更佳。口服二巰基丙磺酸還不妨靈驗(yàn)預(yù)防打針毒液部位的局部構(gòu)造傷害,也標(biāo)明這種藥物除了不妨挽回性命外,還不妨幫幫預(yù)防因蛇毒而形成的肢體受損或者殘疾。

▲ 在一次喂食的不料事變中,毒蛇豢養(yǎng)嗜佳者的手指被成體雄性鱗樹蝰(Atheris squamigera)咬傷,焦急送醫(yī)救治。

自上世紀(jì)80年月此后,科研職員便向來在構(gòu)想,與沉金屬離子聯(lián)合的藥物能否能調(diào)節(jié)毒蛇咬傷,然而是在試驗(yàn)室老鼠身上的截止大概與在人類身上的嘗試截止大相徑庭。尼古拉斯·卡塞韋我表現(xiàn),假如它在人的身上起效率,那么這種調(diào)節(jié)才算真實(shí)的蓄意思,也不妨在嚴(yán)沉的癥候涌現(xiàn)之前,賦予被毒蛇咬傷的病人更多的調(diào)節(jié)和尋覓抗毒血清的時(shí)候。該科研小組規(guī)劃在非洲撒哈拉以南地域舉行一次平安考查,這也是寰球被毒蛇咬傷形成傷亡最沉沉的地域之一,而后再給其他真實(shí)的被毒蛇咬傷的遇害者服用。其他,該藥物用于沉金屬中毒調(diào)節(jié)之前的考查僅在歐洲白人男性身上舉行過嘗試,因此依然須要其他平安性考查,以揭穿未經(jīng)嘗試的人群中不行預(yù)示的反效率??v然十足成功,這也不是一種真實(shí)意思上廣譜的延慢蛇毒的調(diào)節(jié)方式,這種藥物閉于眼鏡蛇的咬傷則簡(jiǎn)直不什么效率,由于這些蛇的毒素重要針閉于的是神經(jīng)而不是血液。然而是,最后科研職員的構(gòu)想是將這種藥物與其他藥物協(xié)共運(yùn)用,以壓制蛇毒中不共的毒素典型,進(jìn)而發(fā)明出一種真實(shí)意思上廣譜或者通用的抗蛇毒新藥??v然這種藥最后研制勝利,下一個(gè)挑撥將是這種藥物能否會(huì)被用于那些真實(shí)須要它的人,這些人常常來自鄉(xiāng)村或者貧民。假如他們無力付出或者四周的小型診所或者病院共樣不會(huì)儲(chǔ)藏這些高貴的藥物,那么這些藥物的存留與否也將不所蓄意思!

小編還為您整理了以下內(nèi)容,可能對(duì)您也有幫助:

對(duì)不起,我來晚了!個(gè)人化精準(zhǔn)治療鳴槍起跑!

基因檢測(cè):對(duì)食物中微生物進(jìn)行戶口調(diào)查人工智能將如何改變我們的醫(yī)療結(jié)構(gòu)?懸浮于血液中的密碼片段美推精準(zhǔn)醫(yī)療「有感」 過半民眾支持生物資料庫(kù)募集

隨著人類基因組計(jì)劃的完成,人類醫(yī)學(xué)正在邁入一個(gè)新的時(shí)代。大量的醫(yī)學(xué)突破和資本投資將引領(lǐng)一個(gè)全新的個(gè)人化精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代。

「每個(gè)病人都是獨(dú)一無二的,醫(yī)生們一直都在極盡所能去因人用藥。就像你要輸血,血型一定要匹配,這是一個(gè)非常重要的發(fā)現(xiàn)。如果我們將個(gè)體的遺傳密碼與癌癥進(jìn)行『配型』,并作為切實(shí)可行的標(biāo)準(zhǔn),我們決定藥物的劑量,將如同測(cè)量我們的體溫一樣方便——這就是精準(zhǔn)醫(yī)療給我們帶來的希望?!?奧巴馬,2015 年 1 月 20 日

美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在2015 年國(guó)情咨文演講中宣布,美國(guó)將投資2.15 億美元啟動(dòng)一項(xiàng)名為「精準(zhǔn)醫(yī)療」(Precision Medicine,PM)的計(jì)劃,將精準(zhǔn)醫(yī)療作為一項(xiàng)國(guó)家戰(zhàn)略轟轟烈烈地帶入了大眾的視野。

所謂精準(zhǔn)醫(yī)療,即是一種「量身定制」的新型醫(yī)療模式。在這種模式下,醫(yī)療的決策、實(shí)施等都是針對(duì)病患個(gè)人化特征而訂制的,疾病的診斷和治療也是在患者個(gè)人化基因信息結(jié)合其個(gè)體環(huán)境、生活方式和個(gè)人病史等大數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。

新時(shí)代的醫(yī)療奇跡

新生的嬰兒應(yīng)該無憂無慮的享受世界的美好,然而并不是每一個(gè)嬰兒都如此幸運(yùn)。2015 年 7 月 25 日,Carina像無數(shù)新生兒一樣帶著響亮的哭聲降臨在這個(gè)世界,然而她下巴的一個(gè)小腫塊注定了她的命運(yùn)有所不同。

最初醫(yī)生并未確診,但隨后發(fā)現(xiàn)這是一個(gè)惡性腫瘤。僅僅 1 歲半的Carina,就已經(jīng)接受了 8 輪的化療和手術(shù)治療。

面對(duì)頑強(qiáng)的腫瘤不斷的增長(zhǎng),Carina的父母心力交瘁,無計(jì)可施。放療可能會(huì)有所幫助,但其對(duì)大腦的損害讓這對(duì)新生父母望而卻步。

醫(yī)生建議他們嘗試任何有可能的試驗(yàn)藥物。

對(duì)腫瘤的基因測(cè)試顯示,Carina有 2 個(gè)基因序列發(fā)生了異常的融合導(dǎo)致了腫瘤。Carina的腫瘤醫(yī)生拉瑪莫西(Ramamoorthy)找到了一種臨床試驗(yàn)藥物能夠干預(yù)這類基因融合所合成的蛋白,但該藥物目前只針對(duì)。

隨后,拉瑪莫西醫(yī)生和藥物制造商 Loxo Oncology 向美國(guó) FDA 申請(qǐng)了兒童臨床試驗(yàn)。去年 12 月,Carina成為了第一個(gè)臨床病人。

腫瘤最初像核桃一樣大,經(jīng)過 28 天的治療后,腫瘤幾乎全部不見了。雖然Carina還要繼續(xù)服用藥物,腫瘤也可能再次變異而重來,但現(xiàn)在的卡瑞娜就是一個(gè)活潑可愛的兩歲孩子。

卡瑞娜的爸爸感激地說:這次治療讓我們一家人重獲了快樂。

卡瑞娜以及其他相似的病例的成功,就是得益于精準(zhǔn)醫(yī)療。

精準(zhǔn)醫(yī)療是生物技術(shù)和資訊技術(shù)在醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的交匯融合應(yīng)用,結(jié)合不同來源的大數(shù)據(jù)訊息,針對(duì)個(gè)體建立個(gè)人化、針對(duì)性的有效治療方案。

但這完全不同于現(xiàn)有的醫(yī)療模式選擇適用于大多數(shù)患者的通用治療方案。比如,紐約市的史隆凱特琳癌癥研究中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)作為該領(lǐng)域領(lǐng)頭,自 2014 年起對(duì) 1 萬例腫瘤進(jìn)行基因測(cè)序,以供腫瘤專家開發(fā)設(shè)計(jì)個(gè)性化腫瘤治療方案。

蓬勃發(fā)展,但進(jìn)展緩慢的精準(zhǔn)醫(yī)療

任何的改革和轉(zhuǎn)型都會(huì)遭遇挑戰(zhàn)。精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展需要面對(duì)來自從醫(yī)療行業(yè)到新藥研發(fā)等各領(lǐng)域的挑戰(zhàn)。

據(jù)矽谷銀行的數(shù)據(jù)顯示,風(fēng)險(xiǎn)投資公司去年向全美的生物醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)公司豪擲 70 億美元,這股熱情大多是看到了基因藥物與相關(guān)技術(shù)的突破性進(jìn)展。

Loxo Oncology 公司新型藥物的成功,正體現(xiàn)了小公司所發(fā)揮作用。 Loxo 創(chuàng)始人 Joshua Bilenker 稱公司的發(fā)展受益于眾多的公共大數(shù)據(jù)訊息,比如國(guó)家衛(wèi)生研究院癌癥基因組圖譜(National Institutes of Health’s Cancer Genome Atlas)等。

隨著私募基金和公募基金的共同支持,Loxo 公司目前已獲得 2.5 億美元的投資。 Bilenkers 稱,Loxo 公司主要定位于相對(duì)簡(jiǎn)單的基因型癌癥,言下之意,公司能夠很快知道治療方案是否有效,這也是投資者所樂于見到的。

相比于大型醫(yī)藥公司針對(duì)通用疾病的新藥研發(fā),這些治療測(cè)試可以招募小團(tuán)體,所以成本較小。針對(duì)通用疾病的暢銷藥往往需要大量、昂貴的隨機(jī)試驗(yàn)。而類似卡瑞娜的病例,在全美國(guó)幾乎不可能找到超過幾千例的患者做此類試驗(yàn)。

這類針對(duì)性的基因藥物只適用于小群體患者,不太可能成為暢銷藥而給公司帶來大的利潤(rùn)。

像 Loxo 這樣的公司,很可能會(huì)通過向每個(gè)患者收一大筆錢來收回投資的成本。

目前,癌癥治療的平均花費(fèi)為每月 1 萬美元。但過去十年里癌癥藥物價(jià)格膨脹,保險(xiǎn)公司和患者都開始對(duì)價(jià)格顯出擔(dān)憂,因?yàn)殡p方承擔(dān)的治療費(fèi)用都在不斷增長(zhǎng)(部分醫(yī)藥費(fèi)用是由保險(xiǎn)公司和病人按照不同比例共同承擔(dān)的)。

同時(shí),精準(zhǔn)醫(yī)療當(dāng)然也有技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

Editas Medicine 公司一直致力于新型基因編輯 CRISPR/Cas9 研究以治療基因組異常性疾病,預(yù)計(jì)于明年開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

然而,在此之前還有很多復(fù)雜的科學(xué)問題需要完善,比如基因編輯本身以及如何有效地將藥物遞送至合適的細(xì)胞里。

精準(zhǔn)醫(yī)療有望最終治療重大疾病,但這并不容易。有些疾病非常復(fù)雜,很可能涉及多個(gè)基因組,因此難以尋找相關(guān)的對(duì)應(yīng)基因組訊息。

除了需要基因組信息,精準(zhǔn)醫(yī)療也要收集患者環(huán)境、生活方式和健康史等大數(shù)據(jù)信息。

WellDoc 和Omada 這類公司正在嘗試通過移動(dòng)通信設(shè)備了解并記錄患者的生活和健康數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)能夠幫助患者和醫(yī)生找到更好的治療切入點(diǎn),特別是受慢性疾病如糖尿病和高血壓折磨的患者。

波士頓學(xué)術(shù)醫(yī)療體系的醫(yī)療聯(lián)盟集團(tuán)倡導(dǎo)的「連接醫(yī)療(Connected Health)」項(xiàng)目負(fù)責(zé)人喬瑟夫·科偉達(dá)(Joseph Kvedar)表示,盡管一些項(xiàng)目取得了成功,仍有很大一部分患者并沒有成為受眾群體。精準(zhǔn)醫(yī)療遠(yuǎn)沒有 Snapchat、Instagram 或者 那樣深入人心。

科偉達(dá)解釋說,「患病提醒當(dāng)然不會(huì)像社交媒體那樣受歡迎,但是我們?nèi)杂泻艽蟮臋C(jī)遇。當(dāng)代各種社交媒體信息和移動(dòng)通訊信息讓每個(gè)人成為獨(dú)特的個(gè)體。如果我們能夠跟蹤這些個(gè)性化的信息,再加上個(gè)體的基因信息,我們能夠走的更遠(yuǎn)?!?/p>

就像奧巴馬說的,「我們需要這些信息,使我們自己和家人更加健康?!?/p>

精準(zhǔn)醫(yī)療的先驅(qū)

生物科技公司 Genentech 發(fā)明的赫賽?。℉erceptin)是最早的標(biāo)靶基因藥物,于 1998 年獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn),主要針對(duì) HER2 蛋白過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

自從 Genentech 公司所屬的瑞士制藥巨頭羅氏公司(Roche)將赫賽汀推向美國(guó)以外的市場(chǎng),赫賽汀目前已經(jīng)治療了全球超過兩百萬的患者,全球銷售額已超過 640 億美元。將赫賽汀定義為精準(zhǔn)醫(yī)療的先驅(qū),當(dāng)之無愧。

以下是赫賽汀的發(fā)展史:

1985 年 美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院研究表明乳腺癌腫瘤細(xì)胞中的 HER2 基因頻繁過度表達(dá)。 1990 年先前克隆了人類首例HER2 基因的Genentech 公司科學(xué)家們,找到了一種將鼠源性抗體人源化的方法,通過基因修飾,獲得人源化后的鼠抗體蛋白靶向結(jié)合癌細(xì)胞表面的HER2,并且不引發(fā)免疫反應(yīng),至此發(fā)明了赫賽汀(Herceptin)。后來第三方估計(jì) Gnentech 的研發(fā)成本為 1.5 億到 2 億美元。 1992-1998 年 進(jìn)行臨床試驗(yàn)已驗(yàn)證赫賽汀的安全性和有效性。分為對(duì) HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者單獨(dú)使用赫賽汀以及與化療一起使用赫賽汀。 1998 年 3 月 Genentech 公司宣布與診斷公司 Dako 合作開發(fā)商業(yè)測(cè)試確診過度表達(dá) HER2 的患者。 1998 年 5 月 Genentech 向 FDA 提出申請(qǐng)將赫賽汀投入市場(chǎng)。 FDA 認(rèn)為赫賽汀填補(bǔ)了一個(gè)對(duì)于惡性腫瘤治療的醫(yī)療空白,為其打開「綠色通道「進(jìn)行「優(yōu)先審核」,審核將在接下來六個(gè)月進(jìn)行而不是按標(biāo)準(zhǔn)程序等 10 個(gè)月。 1998 年 9 月 FDA 批準(zhǔn)了赫賽汀對(duì)于 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療,并批準(zhǔn)了一項(xiàng)診斷測(cè)試以幫助確診病人。 2000 年 8 月 歐洲批準(zhǔn)了赫賽汀。 2006-2008 年 FDA 批準(zhǔn)了三類不同的基于赫賽汀的早期 HER2 陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后治療方案。緊接著品準(zhǔn)了赫賽汀對(duì)于胃癌的治療。 2014 年 赫賽汀的第一個(gè)專利在歐洲到期。印度生物科技公司于 2013 年獲批了一個(gè)高度類似的藥物。在其帶領(lǐng)下,一個(gè)韓國(guó)公司也獲得批準(zhǔn)了一類相似藥物。該藥物研究顯示與原始藥物相比,未出現(xiàn)任何關(guān)于安全或者藥效的臨床性差別。緊接著亞洲的一些藥物獲得批準(zhǔn)。 2015 年 5 月 奧巴馬總統(tǒng)宣布了 2.15 億美元精準(zhǔn)醫(yī)療研究項(xiàng)目后不久,世界衛(wèi)生組織將赫賽汀加入中低收入國(guó)家的基本藥物清單。 2019 年 預(yù)計(jì)赫賽汀的首個(gè)專利在美國(guó)到期,到時(shí)將有望大幅降低治療成本。 話題: 個(gè)人化醫(yī)療, 基因, 基因檢測(cè), 基因科技, 生醫(yī)新知, 精準(zhǔn)醫(yī)療

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重組藥物最大的一類是重組人促紅細(xì)胞生成素,近5年銷售總額近430億美元;以后依次是重組胰島素(除“重磅”外,總銷售額用Novo Nordisk的相應(yīng)產(chǎn)品銷售額進(jìn)行調(diào)整,因?yàn)樵摴菊加幸葝u素市場(chǎng)的近50%份額)、β干擾素、GM-CSF、融合蛋白Enbrel以及α干擾素(圖2)。由于重組血漿蛋白中沒有單一“重磅”,所以沒有列入“重磅”中進(jìn)行比較,但其在2005年的總銷售額已達(dá)到30億美元[18,21-23]。

圖2:2001-2005年“重磅”重組藥物按類的銷售情況。

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時(shí)隔5年,占市場(chǎng)前3位的重組藥物名次沒有發(fā)生變化,只是由于Enbrel的快速增長(zhǎng)導(dǎo)致各自的份額有所下降,Enbrel在2005年已上升至與GM-CSF并列第四名,α干擾素降至第六位。重組人促紅細(xì)胞生成素的適應(yīng)癥已經(jīng)從腎衰性貧血擴(kuò)大至癌癥或癌癥化療引起的貧血,并已有大量臨床證據(jù)說明重組人促紅細(xì)胞生成素能夠促進(jìn)癌癥病人的生活質(zhì)量[26],其領(lǐng)頭羊位置在未來5年將更加穩(wěn)固。重組胰島素占市場(chǎng)份額下降,但今年上市的肺吸入型胰島素以及長(zhǎng)效胰島素和基礎(chǔ)胰島素等會(huì)支持市場(chǎng)不會(huì)下滑。β干擾素治療MS將受到抗體藥物和小分子藥物的挑戰(zhàn),發(fā)展可能會(huì)受到抑制。GM-CSF在臨床使用中能夠有效降低癌癥化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞下降引發(fā)的感染,長(zhǎng)效GM-CSF Neulasta一個(gè)化療療程使用一次,醫(yī)生和患者接受程度很高,市場(chǎng)份額增長(zhǎng)將一步加快。Enbrel近5年增長(zhǎng)幅度較大,但會(huì)受到抗體藥物的有力挑戰(zhàn)。α干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療慢性病毒性肝炎療效顯著[10,12],在獲得肝炎大國(guó)日本批準(zhǔn)后,其必會(huì)有更大的增長(zhǎng)空間。明年,NovoSeven可望成為“重磅”,會(huì)帶領(lǐng)重組血漿蛋白使整體市場(chǎng)份額格局有較大調(diào)整。其他類重組藥物近5年內(nèi)不會(huì)形成很大市場(chǎng)。

圖3:2001和2005年重組藥物分布比例的變化(左圖為2001年)。

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二、研發(fā)趨勢(shì)

重組藥物的迅速發(fā)展有著必然性,但要持續(xù)發(fā)展,有幾個(gè)問題必須解決或優(yōu)化,包括生產(chǎn)載體與產(chǎn)量、基因工程改造和翻譯后修飾以及用藥途徑。

1、生產(chǎn)載體與產(chǎn)量

生產(chǎn)能力不足已經(jīng)成為重組藥物發(fā)展的瓶頸。以Enbrel為例,在1998年上市6個(gè)月內(nèi)僅美國(guó)銷售就超過對(duì)全球整年需求的預(yù)計(jì)[27],生產(chǎn)規(guī)模缺口很大。又如,HIV蛋白微球(microbicides)在局部使用可以防止HIV傳播,但至今未進(jìn)入臨床研究,原因也是生產(chǎn)量不夠 [28]。還有很多藥物不僅發(fā)展中國(guó)家用不上,即便是發(fā)達(dá)國(guó)家也難以使用,估計(jì)有80%的血友病患者無藥可用,主要是生產(chǎn)能力不足。生產(chǎn)能力不足也導(dǎo)致其價(jià)格不菲。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞和大腸桿菌(E.coli)是上市重組藥物最主要的生產(chǎn)載體(見圖4)。E.coli用于表達(dá)不需要翻譯后修飾的重組藥物,如胰島素、生長(zhǎng)激素、β干擾素和白細(xì)胞介素等。糖蛋白重組藥物除剛批準(zhǔn)上市的ATryn以外,全部在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)。Activase是第一個(gè)由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的上市重組藥物,Epogen是第一個(gè)由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的“重磅”藥。CHO細(xì)胞是最為常用的生產(chǎn)載體之一,其糖基化最近似人的糖基化結(jié)構(gòu),但糖基化產(chǎn)物是不均一的混合物。BHK細(xì)胞是第二常用的,另外,NSO、HEK-293和人視網(wǎng)膜細(xì)胞表達(dá)的蛋白也獲得過批準(zhǔn)。目前,哺乳動(dòng)物細(xì)胞的產(chǎn)量亟待提高。上個(gè)世紀(jì)80年代,培養(yǎng)細(xì)胞密度最大達(dá)到2X106/ml,生產(chǎn)期7天,特異產(chǎn)物量為50mg/L。2004年的數(shù)據(jù)顯示,細(xì)胞密度最大可達(dá)到10X106/ml,有效表達(dá)時(shí)間達(dá)到3周,表達(dá)量接近5g/L,是1980s的100倍[29],現(xiàn)在世界上最大的細(xì)胞發(fā)酵罐達(dá)到2萬升。哺乳動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)體系還需要解決的其他問題包括無血清培養(yǎng)基、延遲細(xì)胞凋亡和糖基化改進(jìn)等[30]。酵母細(xì)胞雖然能夠糖基化,但是與人的糖基化有很大差別,為高度木糖醇型,表達(dá)的重組藥物在體內(nèi)半衰期很短并有潛在的免疫反應(yīng)。因此,該領(lǐng)域最可能取得的突破是“人源化”P.pastoris酵母[31],能生產(chǎn)均一、與人糖基化相同的糖蛋白,靶蛋白的產(chǎn)量可達(dá)到15g/L,是哺乳細(xì)胞的3倍,對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)體系形成有力挑戰(zhàn)。

圖4:上市重組藥物生產(chǎn)載體的比例。

(略)

另一個(gè)正在取得突破的是植物表達(dá)體系(molecular farming),植物糖基化免疫原性低,不易誘發(fā)過敏,但有可能改變一些糖蛋白的功能。目前已用于10多個(gè)重組藥物候選者的表達(dá),其中1個(gè)已進(jìn)入II期臨床[28]。該體系尚需解決的問題有,進(jìn)一步提高表達(dá)產(chǎn)量、通過“人源化”改造糖基化結(jié)構(gòu)以及評(píng)價(jià)生產(chǎn)體系對(duì)環(huán)境的影響。已經(jīng)有了突破的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)方式至少在近期不會(huì)成為主流,其問題在于轉(zhuǎn)基因高等哺乳動(dòng)物乳液蛋白糖基化仍有別于人,可能導(dǎo)致抗原性的變化。歐盟人用醫(yī)學(xué)制品委員會(huì)(CHMP)曾對(duì)ATryn上市提出過反對(duì)意見,理由是臨床例數(shù)太少。另外,美國(guó)Genzyme公司重組人酸性α-葡萄糖酶(商品名Myozyme),原本在轉(zhuǎn)基因兔奶中生產(chǎn),最終換為CHO細(xì)胞生產(chǎn)并獲得FDA批準(zhǔn)上市[20]。轉(zhuǎn)基因雞的蛋青也可高水平表達(dá)重組藥物,但目前尚無任何一個(gè)轉(zhuǎn)基因雞制備的藥物被批準(zhǔn),主要問題仍是糖基化問題。當(dāng)然,如果藥物是口服和局部使用,抗原性問題將可能被忽視。

2、重組藥物的基因工程改造和翻譯后修飾

高度純化的重組蛋白與人內(nèi)源蛋白相同或高度相似,能避免出現(xiàn)免疫反應(yīng)。但有30%左右重組藥物是經(jīng)過基因工程改變或經(jīng)過其他手段進(jìn)行翻譯后修飾的(圖5),也有文獻(xiàn)指出現(xiàn)有上市重組蛋白藥物種基因改造率達(dá)38%。改變蛋白的結(jié)構(gòu)的目的是為了優(yōu)化其藥代動(dòng)力學(xué),但又不能弱化其生物功能及產(chǎn)生新的抗原性。

圖5:上市重組藥物的基因改造或翻譯后修飾的比例

(略)

以重組人胰島素為例,有多種基因工程改變序列的產(chǎn)品,主要是B28、B29和B30位的氨基酸改變。第一個(gè)經(jīng)基因工程改變的重組人胰島素為L(zhǎng)ispro,是B28、B29之間的顛換,使產(chǎn)生雙聚體和多聚體的可能性比野生型降低300倍[32],可以更快地釋放入機(jī)體,起到速效的作用。缺失突變體也比較常見,ReFacto(重組凝血因子VIII,2005年銷售額2.5億美元)就是缺失突變體[33],對(duì)體內(nèi)出現(xiàn)因子VIII抑制物的血友病患者有較好療效。最近研究表明,Ankyrin重復(fù)(出現(xiàn)在erythrocytes等中,由33個(gè)氨基酸組成,有β折角反向平行和α螺旋)有助于加強(qiáng)重組藥物靶標(biāo)識(shí)別、膜蛋白的朝向性和穩(wěn)定性[34]。但是,基因工程改變序列應(yīng)非常謹(jǐn)慎,一些很小的變化就可能導(dǎo)致蛋白構(gòu)象較大變化,從而誘發(fā)免疫反應(yīng)。翻譯后修飾主要包括脂化和PEG化。脂化是指將脂肪酸共價(jià)定點(diǎn)連接在蛋白上,從而增加藥物與血清白蛋白的親和力,延長(zhǎng)在血清中的循環(huán)時(shí)間,發(fā)揮長(zhǎng)效作用。PEG化分為單一PEG化和多點(diǎn)PEG化,通過降低血漿清除率、降低降解和受體介導(dǎo)的攝入,也能達(dá)到長(zhǎng)效的目的,同時(shí)屏蔽抗原表位提高藥物的安全性。PEG-干擾素α(Pegasys和PEG-Intron)和PEG-GCSF都是PEG化成功例子[35]。融合蛋白是指不同蛋白的不同功能域通過基因工程手段構(gòu)建成一個(gè)蛋白,希望具有雙功能或新的功能。雖然在這方面進(jìn)行了大量的嘗試,但是,25年來僅有3個(gè)被批準(zhǔn),提示其難度之大。外源蛋白更是只有1個(gè)成功例子。

3、給藥途徑的變革

絕大多數(shù)重組藥物是注射給藥或靜脈途徑,僅有2個(gè)是噴霧劑,如Pulmozyme即是一種液體噴霧劑。有些疾病如糖尿病、腎衰性貧血等都需要長(zhǎng)期使用藥物,注射或靜脈途徑的方式非常不便利,從而人們?cè)诮o藥途徑上進(jìn)行了大量的嘗試。2006年,終于有了重大突破,Pfizre和Avents的肺吸入型胰島素Exubera獲得批準(zhǔn)在美國(guó)和歐洲上市。作為干粉,肺吸入性劑型比液體噴霧劑穩(wěn)定,劑量也好掌握。當(dāng)然,Exubera 價(jià)格昂貴,以至英國(guó)有關(guān)部門拒絕使用,因?yàn)槊恐苊總€(gè)病人為此要多付出18美元。無論怎樣,這將改變眾多糖尿病患者的治療方式,減除他們的痛苦,也激發(fā)了其它藥物替代注射途徑的研究熱潮。我國(guó)有幾家科研機(jī)構(gòu)和公司研究透皮給藥和肺吸入給藥方式已經(jīng)取得了可喜的進(jìn)展。但是,應(yīng)該指出,肺吸入型胰島素在1999年就已經(jīng)進(jìn)入III期臨床研究[36],至今才獲得批準(zhǔn),難度可想而知。在這方面,最大的技術(shù)難點(diǎn)是給藥劑量的精確度和藥物穩(wěn)定性等。

三、重組藥物面臨的問題和挑戰(zhàn)

有分析家把重組藥物市場(chǎng)喻為美麗的蝴蝶。但是,蝴蝶能飛多久呢?又會(huì)如何演變?換句話,重組藥物市場(chǎng)是否進(jìn)入了成熟期?近10年再?zèng)]有出現(xiàn)對(duì)市場(chǎng)有較大影響的新產(chǎn)品類別,R&D投入相對(duì)穩(wěn)定(生物公司2002-2004年連續(xù)3年的R&D總額均穩(wěn)定在150億美元[37])都是市場(chǎng)過于成熟的表現(xiàn),將使持續(xù)發(fā)展受到,這是來自其自身的挑戰(zhàn)。客觀分析其他治療技術(shù)的發(fā)展,我們認(rèn)為重組藥物市場(chǎng)在近期不會(huì)遇上真正意義上的挑戰(zhàn),但潛在的威脅確實(shí)存在。

1、其他治療藥物或方法對(duì)重組藥物市場(chǎng)的挑戰(zhàn)

重組藥物的很多適應(yīng)癥是由于單基因或明確的簡(jiǎn)單原因造成的某個(gè)蛋白的缺乏或功能喪失,如血友病和I型糖尿病,非常適合基因治療。設(shè)想一下,如果能在人體內(nèi)可地表達(dá)重組藥物的基因,重組藥物市場(chǎng)將走向何處?基因治療在短期內(nèi)是否會(huì)較大地影響重組藥物市場(chǎng)?事實(shí)是,從1989年起,約1140個(gè)基因治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究,僅有少數(shù)幾個(gè)進(jìn)入臨床III期研究[20],而且沒有1個(gè)在美國(guó)和歐洲上市,并有許多因?yàn)榕R床研究出現(xiàn)意外死亡而終止。目前,世界上只有我國(guó)2003年11月批準(zhǔn)上市了以人p53基因?yàn)榛A(chǔ)的基因治療“今又生”。美國(guó)同類產(chǎn)品早已進(jìn)入3期臨床,遲遲未能上市的原因是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的基礎(chǔ)是5年存活率的變化,而我國(guó)是以腫瘤變小為批準(zhǔn)依據(jù)的?;蛑委熞谝韵玛P(guān)鍵領(lǐng)域取得突破才可能大批量的進(jìn)入市場(chǎng):目標(biāo)基因傳送的特異性、穩(wěn)定性、可控性和抗原性??梢灶A(yù)見,5-10年內(nèi)基因治療難以對(duì)重組藥物形成有力挑戰(zhàn)。干細(xì)胞誘導(dǎo)生成胰島(樣)細(xì)胞的方法也沒有得到預(yù)期的進(jìn)展,走向臨床的路可能比基因治療更為遙遠(yuǎn)??贵w藥物或aptamer是以特異靶向結(jié)合和抑制被結(jié)合物為作用機(jī)理的,而絕大多數(shù)重組藥物是以補(bǔ)充蛋白(功能)為作用機(jī)理的,所以無論是抗體藥物還是aptamer僅會(huì)對(duì)抑制作用為機(jī)理的重組藥物產(chǎn)生嚴(yán)重挑戰(zhàn),如Enbrel和β干擾素。

2、重組藥物仿制藥時(shí)代對(duì)重組藥物市場(chǎng)格局的影響

目前藥物市場(chǎng)的規(guī)則是:新藥專利保護(hù)期過后,將有通用名藥物上市,其價(jià)格是新藥的15%左右,極大影響藥物利潤(rùn)。如,連續(xù)5年的處方藥銷售亞軍Zocor(小分子降血脂藥)的專利保護(hù)今年到期,其通用名藥將不僅影響Zocor的價(jià)格也將使降血脂藥物整體價(jià)格下滑。有幾種在1980s的重組藥物已經(jīng)喪失或即將喪失專利保護(hù),預(yù)計(jì)未來5年將有價(jià)值100億美元以上的重組藥物將失去專利,會(huì)不會(huì)涌現(xiàn)出一批重組藥物仿制藥重組藥物市場(chǎng)?歐洲在2006年首次批準(zhǔn)了2個(gè)重組藥物仿制藥上市,為人生長(zhǎng)激素的2個(gè)不同版本,Omnitrope和Valtropin,這是否預(yù)示重組藥物仿制藥時(shí)代的到來?實(shí)際上,重組藥物的情況遠(yuǎn)比小分子藥物復(fù)雜。歐洲有生長(zhǎng)激素、Epo、GM-CSF和胰島素仿制藥物的指導(dǎo)原則,但是對(duì)結(jié)構(gòu)和加工較為復(fù)雜的PEG蛋白和凝血因子還沒有考慮。美國(guó)如何發(fā)展重組藥物仿制藥還存在很大爭(zhēng)議,美FDA還沒有發(fā)布有關(guān)的指導(dǎo)原則。最主要的考慮是安全性,與小分子藥物不同,即使是同一個(gè)基因在同種細(xì)胞中表達(dá)并使用類似的加工方式,重組藥物仿制藥也難以保證與原創(chuàng)藥完全相同??紤]生產(chǎn)成本和加工的復(fù)雜性,重組藥物仿制藥對(duì)現(xiàn)有市場(chǎng)的影響還不明顯。但是,重組藥物仿制藥時(shí)代一定會(huì)到來,并會(huì)對(duì)重組藥物市場(chǎng)格局產(chǎn)生重大影響。

3、臨床安全存在風(fēng)險(xiǎn)因素

如同其他藥物一樣,重組藥物也存在引發(fā)副作用的風(fēng)險(xiǎn)。首先,重組藥物的功能并不是單一的,或者其作用程度很難精確控制,有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。例如,有專家認(rèn)為用重組促人紅細(xì)胞生成素糾正癌癥病人貧血的同時(shí)可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[26]。類似的,重組人生長(zhǎng)激素會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng)、增加血脂升高和糖尿病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。而應(yīng)用tPA治療“中風(fēng)”會(huì)引起出血傾向,有研究提示與血清基質(zhì)代謝蛋白酶9(MMP9)關(guān)系密切[33]。其次,患者出現(xiàn)針對(duì)重組藥物抗體,原因主要是糖基化差異和改構(gòu)產(chǎn)生的新抗原表位(尤其是T細(xì)胞表位),其臨床表現(xiàn)類型和程度難以預(yù)料。最為常見的是造成治療效果不好甚至無效,嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)致命合并癥,如抗重組促人紅細(xì)胞生成素抗體導(dǎo)致紅細(xì)胞再障(RBCA)[6],原因不明。臨床安全風(fēng)險(xiǎn)是影響新藥審批速度的直接因素,也勢(shì)必會(huì)影響市場(chǎng)發(fā)展。

四、幾點(diǎn)思考

雖然重組藥物的發(fā)展面臨挑戰(zhàn),但近期仍將以較快的速度發(fā)展,2020年前后有可能成為重組藥物發(fā)展的分水嶺,具體時(shí)間取決于自身的瓶頸問題是否能解決,替代療法是否能夠出現(xiàn)。無論如何,我們現(xiàn)在面臨的可能是最后的發(fā)展機(jī)遇。我國(guó)重組蛋白研究非常普遍,任何一個(gè)有規(guī)模的研究機(jī)構(gòu)都有基因克隆和突變的平臺(tái)。許多制藥企業(yè)也都有大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)和純化的體系,具備研發(fā)和生產(chǎn)重組藥物的條件。但是,要抓住這次機(jī)會(huì),必須冷靜地分析形勢(shì),高起點(diǎn)地開展工作。

1、客觀選擇重組藥物種類作為研發(fā)起點(diǎn)

重組人促紅細(xì)胞生成素、胰島素、β干擾素、GM-CSF、α干擾素、某些重組血漿蛋白等占領(lǐng)了重組藥物絕大部分市場(chǎng),近10年僅有Enbrel突破了上述蛋白種類。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是,重組藥物的特征決定了這些蛋白種類是市場(chǎng)的主宰,是臨床療效和安全性以及市場(chǎng)潛力和規(guī)模的集中體現(xiàn),“重磅炸藥”的銷售額占有重組藥物市場(chǎng)的比重連年增大就是佐證。所以,要想得到市場(chǎng)的較大份額,選擇上述類別的蛋白作為藥物研究起點(diǎn)是合理的。重組人蛋白酶也有較好的發(fā)展機(jī)會(huì)。融合蛋白是重組藥物中少有以特異靶向結(jié)合以及抑制為作用機(jī)理的,符合癌癥、免疫性疾病的治療發(fā)展趨勢(shì),然而,25年的經(jīng)驗(yàn)告訴我們,融合蛋白成為治療性蛋白的難度較大。外源蛋白由于抗原性問題要等待給藥途徑的突破,否則機(jī)會(huì)很小。

2、以基因工程或其他修飾方法改造現(xiàn)有重磅為突破口

我們不難發(fā)現(xiàn),“重磅”中一半以上是經(jīng)過改造的,“重磅”存在新舊產(chǎn)品的轉(zhuǎn)變,比如,Neupogen向Neulasta轉(zhuǎn)變;PEG-Intron A正在迅速取代Intron A,而Pegasys很快地遏制了PEG-Intron A的發(fā)展勢(shì)頭。這提示我們,盡管在市場(chǎng)相對(duì)成熟及飽和的情況下,“重磅”的突變體仍然有很大的機(jī)會(huì)。當(dāng)然,這種機(jī)會(huì)源于我們對(duì)發(fā)病機(jī)理、蛋白質(zhì)化學(xué)和生理功能的透徹理解,也必須有很好的技術(shù)平臺(tái)對(duì)改變后的蛋白進(jìn)行系統(tǒng)、準(zhǔn)確的功能和安全評(píng)價(jià)。無疑的,改變“重磅”的給藥途徑,將站在重組藥物市場(chǎng)的前沿,也會(huì)為未來的抗體藥物市場(chǎng)提供平臺(tái)。

3、在生產(chǎn)方式和效率上取得突破參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)

只有足夠的生產(chǎn)能力才能夠占領(lǐng)市場(chǎng)和使生產(chǎn)成本下降。但是,建一個(gè)大型哺乳動(dòng)物細(xì)胞的生產(chǎn)基地,大約需要5年時(shí)間和2-4億美元投資。所以,根據(jù)我國(guó)的具體條件,可以建立中等規(guī)模哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)基地,承包國(guó)際上“重磅”的生產(chǎn),目前,承包加工占總生產(chǎn)能力的25%,也是一個(gè)大市場(chǎng)。同時(shí),從酵母的糖基化改造、植物和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的表達(dá)體系構(gòu)建入手,快速形成我國(guó)特有的優(yōu)勢(shì),在國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出。即使2020年前后重組藥物被其他來療法所取代或部分取代,所建立的生產(chǎn)平臺(tái)仍可用于新抗體藥物和重組疫苗的生產(chǎn),整體效益是顯著的。追問老大,你ctrl+c的嗎?我看到一樣的帖子??!我要的是重組蛋白的而已!

微生物對(duì)藥品的貢獻(xiàn)是什么?

微生物在中藥中的應(yīng)用摘要:中藥是中華民族的瑰寶,幾千年來中醫(yī)藥為我國(guó)人民的健康做出了巨大的貢獻(xiàn),形成了系統(tǒng)的中醫(yī)藥理論和大量經(jīng)實(shí)踐檢驗(yàn)的成藥驗(yàn)方。中藥作為天然藥物正逐步引起世界的關(guān)注。微生物是一切肉眼看不見或看不清的微小生物,包括細(xì)菌、病毒、真菌以及一些小型的原生動(dòng)物、顯微藻類等在內(nèi)的一大類生物群體,它個(gè)體微小,卻與人類生活關(guān)系密切。利用微生物廣泛涉及健康、食品、醫(yī)藥、工農(nóng)業(yè)、環(huán)保等諸多領(lǐng)域。微生物在中藥領(lǐng)域有著廣泛的運(yùn)用。微生物可運(yùn)用于中藥菌體發(fā)酵、中藥炮制等。關(guān)鍵詞:微生物 中藥 發(fā)酵技術(shù) 發(fā)酵中藥 中國(guó)是中醫(yī)中藥的起源,幾千年來中醫(yī)藥為我國(guó)人民的健康做出了巨大的貢獻(xiàn),并逐漸積累,形成了系統(tǒng)的中醫(yī)藥理論和大量經(jīng)實(shí)踐檢驗(yàn)的成藥驗(yàn)方。中藥行業(yè)是我國(guó)具有比較優(yōu)勢(shì)的少數(shù)幾個(gè)產(chǎn)業(yè)之一,在自然科學(xué)領(lǐng)域,我國(guó)最有實(shí)力、最有優(yōu)勢(shì)、最有后勁的就是中醫(yī)藥。它是中華民族的瑰寶,也是世界傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中重要的組成部分,在預(yù)防和治療疾病方面發(fā)揮著重要的作用。正受到各國(guó)人民和研究人員的關(guān)注和重視。目前各國(guó)都在從中藥等天然產(chǎn)物中尋找有效藥源。微生物是一切肉眼看不見或看不清的微小生物,包括細(xì)菌、病毒、真菌以及一些小型的原生動(dòng)物、顯微藻類等在內(nèi)的一大類生物群體,它個(gè)體微小,卻與人類生活關(guān)系密切。涵蓋了有益有害的眾多種類,廣泛涉及健康、食品、醫(yī)藥、工農(nóng)業(yè)、環(huán)保等諸多領(lǐng)域。微生物學(xué)是生命科學(xué)中發(fā)展較快的學(xué)科之一,在生命科學(xué)中地位越來越重要,成為各門學(xué)科都離不開的重要工具。在制藥藥現(xiàn)代化進(jìn)程中,微生物顯示出了越來越重要的作用,充分利用現(xiàn)代微生物學(xué)成果可以更好地促進(jìn)制藥的現(xiàn)代化,也為微生物學(xué)的發(fā)展開辟了新領(lǐng)域。1 微生物學(xué)理論促進(jìn)了微生物相關(guān)中藥的發(fā)展對(duì)傳統(tǒng)微生物中藥的生物學(xué)研究加深了傳統(tǒng)微生物中藥的應(yīng)用和產(chǎn)品開發(fā),特別是多種中藥微生物純培養(yǎng)物代替原藥材的研究尤其引人注目,如靈芝、猴頭等各種藥用菌的栽培, 對(duì)保護(hù)環(huán)境、保護(hù)資源、滿足人民群眾用藥需求起到了十分巨大的作用。以金水寶為代表的從冬蟲夏草中分離的真菌純培養(yǎng)物代替冬蟲夏草的研究取得了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益, 掀起了以蝙蝠蛾擬青霉、蝙蝠蛾多毛孢、蛹蟲草、等蟲生真菌的研究熱潮。對(duì)一些微生物和植物相互作用形成的中藥也有了更深入的認(rèn)識(shí), 如龍血竭的形成與真菌有密切的關(guān)系, 是龍血樹抵抗微生物侵染而產(chǎn)生的一種植物抗毒素;僵蠶中的一些有效成分是微生物、蠶、桑葉相互作用形成的。對(duì)天麻、茯苓等中藥的生物學(xué)研究促進(jìn)了這些中藥品種栽培技術(shù)的發(fā)展。微生物相關(guān)中藥形成方式,可以分為以下幾種情況:1)以腐生生活方式形成的大型藥用真菌,如靈芝、猴頭、木耳、香菇等。這些真菌基本上都可以實(shí)現(xiàn)人工栽培。2)天然微生物發(fā)酵植物性中藥材料形成,如神曲、紅曲等,主要是酵母和絲狀真菌。3)植物和微生物共生形成的中藥, 如天麻是蜜環(huán)菌和天麻植物的共生體,天麻植物依靠蜜環(huán)菌提供營(yíng)養(yǎng);豬苓也是由于蜜環(huán)菌侵入豬苓菌核形成的共生體,由蜜環(huán)菌提供營(yíng)養(yǎng)。4)寄生真菌侵染活體昆蟲形成的蟲菌復(fù)合體,其實(shí)質(zhì)是昆蟲的致病菌。如冬蟲夏草、僵蠶、蛹蟲草等。5)微生物侵染植物后,植物抵抗微生物的侵染而形成的植物抗毒素,如龍血竭、沉香等[1]。微生物相關(guān)中藥活性成分的研究為這些中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化起到了重要的作用,也加深了對(duì)這些中藥藥理作用的認(rèn)識(shí)。藥理學(xué)研究促進(jìn)了傳統(tǒng)微生物中藥在治療現(xiàn)代社會(huì)的高發(fā)病如癌癥、心腦血管疾病、病毒性疾病中的應(yīng)用。多數(shù)微生物中藥都具有滋補(bǔ)保健的效果,如靈芝、冬蟲夏草成為保健食品開發(fā)的熱點(diǎn)。大多數(shù)藥用真菌都含有真菌多糖, 真菌多糖能增強(qiáng)免疫力、沒有直接的細(xì)胞毒作用,成為抗癌、抗病毒產(chǎn)品開發(fā)熱點(diǎn)。2 微生物發(fā)酵在中藥中的應(yīng)用發(fā)酵工程是指采用工程技術(shù)手段,利用生物(主要是微生物)和有活性的離體酶的某些功能,為人類生產(chǎn)有用的生物產(chǎn)品,或直接用微生物參與控制某些工業(yè)生產(chǎn)過程的一種技術(shù)。發(fā)酵工程微生物發(fā)酵制藥是指利用微生物技術(shù),通過高度工程化的新型綜合技術(shù),以利用微生物反應(yīng)過程為基礎(chǔ),依賴于微生物機(jī)體在反應(yīng)器內(nèi)的生長(zhǎng)繁殖及代謝過程來合成一定產(chǎn)物,通過分離純化進(jìn)行提取精制,并最終制劑成型來實(shí)現(xiàn)藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)。 中藥發(fā)酵制藥技術(shù)是在繼承中藥炮制學(xué)發(fā)酵法的基礎(chǔ)上,吸取了微生態(tài)學(xué)研究成果,結(jié)合現(xiàn)代生物工程的發(fā)酵技術(shù)而形成的高科技中藥制藥新技術(shù),是從中藥(天然藥物) 制藥方面尋找藥物的新療效。傳統(tǒng)的中藥發(fā)酵多是在天然的條件下進(jìn)行的,而現(xiàn)在的中藥發(fā)酵制藥技術(shù)是在充分吸收了近代微生態(tài)學(xué)、生物工程學(xué)的研究成果而逐漸形成的。其先進(jìn)發(fā)酵工藝特點(diǎn)是:以優(yōu)選的有益菌群中的一種或幾種、一株或幾株益生菌作為菌種,加入中藥提取液中,再按照現(xiàn)代發(fā)酵工藝制成產(chǎn)品,它是一種含有中藥活性成分、菌體及其代謝產(chǎn)物的全組分發(fā)酵液的新型中藥發(fā)酵加工制劑。2.1古代中藥發(fā)酵技術(shù)應(yīng)用歷史與現(xiàn)狀我國(guó)人民遠(yuǎn)在 4000多年前就學(xué)會(huì)利用發(fā)酵來釀酒,此后又相繼利用發(fā)酵來生產(chǎn)醬、醋、豆豉和臭豆腐等食品?!侗静萁?jīng)疏》曰:“古人用曲,即造酒之曲,其氣味甘溫,性專消導(dǎo),行脾胃滯氣,散臟腑風(fēng)冷?!闭f明中藥臨床應(yīng)用之曲是在釀酒業(yè)發(fā)展的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的,曲與酒相維系。后來人們?cè)诰魄屑尤肫渌幬镏瞥蓪9┧幱玫母黝惽鷦?。《本草綱目》云:“古人用麴,多是造酒之麴。后醫(yī)乃造神麴,專以供藥,力更勝之?!笨梢姽湃嗽缫褜⑽⑸锇l(fā)酵應(yīng)用于中藥炮制。即將藥材與輔料拌和,一定溫度和濕度下通過微生物的發(fā)酵達(dá)到提高藥效、改變藥性、降低毒副作用等目的。直到現(xiàn)在,臨床仍在應(yīng)用的發(fā)酵(制品)中藥,如六神曲、淡豆豉、建曲、沉香曲、半夏曲、紅曲、豆黃等,均是利用炮制環(huán)境中的野生微生物(多為霉菌、酵母、細(xì)菌等)進(jìn)行多菌種固體發(fā)酵而成[2]。發(fā)酵技術(shù)應(yīng)用歷史悠久,也是傳統(tǒng)中藥加工炮制的重要方法之一,一般主要是起到中藥復(fù)合炮制的作用。不同的培養(yǎng)基經(jīng)同樣的發(fā)酵處理后會(huì)產(chǎn)生藥性的差異,可利用該特性生產(chǎn)不同適應(yīng)證的中藥。例如,發(fā)酵淡豆豉時(shí),以桑葉、青蒿發(fā)酵者,藥性偏于寒涼,多用于風(fēng)熱感冒或熱病胸中煩悶之癥;以麻黃、紫蘇發(fā)酵者,藥性偏于辛溫,多用于風(fēng)寒感冒頭痛之癥。在清代,根據(jù)輔料中藥及治療功能的不同,又制出了皂角曲、竹瀝曲、麻油曲、牛膽曲、開郁曲、海粉曲、覆天曲等10種藥曲。但是傳統(tǒng)的中藥發(fā)酵僅對(duì)自然界的菌種進(jìn)行利用,且菌種不純,不能利用現(xiàn)代研究成果定向改變藥物的性能或有意識(shí)地根據(jù)藥物之間的特性進(jìn)行有目的的組合。同時(shí),對(duì)那些在自然界中不占優(yōu)勢(shì)、生長(zhǎng)條件要求比較嚴(yán)格的微生物來說,就不可能在藥物上生長(zhǎng)起來。這極大地了微生物的作用。另外,是否會(huì)落入有害菌也不明確,使微生物在藥物中的潛在效能沒有最大限度地發(fā)揮出來。中藥發(fā)酵研究開始于80年代,但僅是對(duì)真菌類自身發(fā)酵的研究,如靈芝菌絲體、冬蟲夏草菌絲體、槐耳發(fā)酵等,大都是單一發(fā)酵。雖有報(bào)道加入中藥,但也僅是將中藥當(dāng)做菌絲體發(fā)酵的菌質(zhì),同時(shí)研究發(fā)現(xiàn),含有中藥的菌質(zhì)對(duì)原發(fā)酵物的功效有影響,只是未見深入研究。目前,已有學(xué)者呼吁中藥發(fā)酵制藥可按新藥審批辦法規(guī)定開發(fā)新藥。同時(shí)也開展了另一項(xiàng)研究,即生物轉(zhuǎn)化,我們認(rèn)為它與中藥發(fā)酵是密不可分的。90年代初,日本人小橋恭一發(fā)現(xiàn)中草藥成分如番瀉葉甙,可借助腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)化為致瀉有效成分而起到治療作用。又有報(bào)道,在中藥有效成分與細(xì)菌的生物轉(zhuǎn)化過程,許多甙類、黃酮類、黃酮醇、黃烷酮類、香豆素類等均經(jīng)過腸道菌進(jìn)行了化學(xué)修飾。有作者指出 ,在中藥成分生物轉(zhuǎn)化的研究過程中 ,對(duì)代謝物提純、確定結(jié)構(gòu)模式固然需要,但更應(yīng)當(dāng)推出微生物發(fā)酵。中藥成分的生物轉(zhuǎn)化是中藥創(chuàng)制新藥研究的重要方面。正在修訂中的我國(guó)新藥申報(bào)指導(dǎo)原則,已決定將生物轉(zhuǎn)化列入創(chuàng)新(一類) 藥的研究。董玫等研究發(fā)現(xiàn),六味地黃丸發(fā)酵液可顯著抑制小鼠肝癌 H22的生長(zhǎng),而等量的六味地黃丸煎劑則無明顯抑瘤作用。六味地黃發(fā)酵液還可以對(duì)抗環(huán)磷酸酰胺所致白細(xì)胞減少,且升高報(bào)細(xì)胞的作用明顯高于六味地黃煎劑。香港中醫(yī)博士吳志勇成功發(fā)酵出黃芪液,經(jīng)福建中醫(yī)學(xué)院測(cè)定,發(fā)酵的黃芪所含的黃芪多糖是普通煎、煮、熬水提法的5.04~0.365倍之間。據(jù)悉,衛(wèi)生部藥品檢驗(yàn)所動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果:發(fā)酵中藥只需1/28的量,即可與一般煎、煮、熬的水提物一份的量發(fā)揮同等的藥效。據(jù)報(bào)道,含有中藥成分的培養(yǎng)基對(duì)原發(fā)酵中藥的影響和多菌種混合發(fā)酵的研究將有望成為未來的研究熱點(diǎn)。國(guó)外對(duì)于中藥發(fā)酵的研究報(bào)道較少,主要在食品、酶工程,如日本的納豆,用Bacillus菌發(fā)酵大豆。由于Bacillus菌酶系豐富(包括淀粉酶、纖維素酶和蛋白酶),并能增加維生素K的含量,Bacillus subtilis菌環(huán)能消除小腸內(nèi)致病菌,其提取物具有明顯的抗癌活性和降壓作用。中草藥發(fā)酵的研究有必要借鑒上述成功的經(jīng)驗(yàn)[4]。2.2中藥發(fā)酵制藥的特點(diǎn)中藥發(fā)酵制藥技術(shù)的典型特點(diǎn)就是生物轉(zhuǎn)化??筛爬ㄈ缦聨c(diǎn):1)藥物的有效組分、活性物質(zhì)最大限度的得以提取、利用;2)藥物進(jìn)入人體后不能直接被利用的有效活性組分,因在體外得以完成而被直接利用,迅速發(fā)揮應(yīng)有效能;3)優(yōu)選的人體有益菌種本身具有補(bǔ)充或增強(qiáng)原有藥物的功能;4)中藥發(fā)酵制藥與原有藥物相比產(chǎn)生了新的活性物質(zhì),從而具有新的保健、預(yù)防或治療功能;5)是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化、具有高科技水平的又一新技術(shù),生產(chǎn)工藝可控,所得產(chǎn)物精確,制劑方便,便于與國(guó)際接軌[4]。2.3 中藥發(fā)酵的分類中藥發(fā)酵分為液體發(fā)酵和固體發(fā)酵。液體發(fā)酵是在借鑒抗生素生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上,把菌絲體加入培養(yǎng)基中,將之與藥材混合后放置于適溫下進(jìn)行發(fā)酵。液體發(fā)酵具有較高的物質(zhì)傳遞效率,易于實(shí)現(xiàn)發(fā)酵工藝的自動(dòng)化控制。固體發(fā)酵是以富含多種營(yíng)養(yǎng)成分的農(nóng)副產(chǎn)品如麥麩、甘蔗渣、玉米芯等作為發(fā)酵營(yíng)養(yǎng)基質(zhì),用一種或多種真菌作為發(fā)酵菌種,在一定的溫度、濕度條件下進(jìn)行發(fā)酵。固體發(fā)酵在發(fā)酵過程中既生長(zhǎng)菌體,又形成各種次生代謝物質(zhì),難以將其分離,南京中醫(yī)藥大學(xué)莊毅教授將它們統(tǒng)稱為“菌質(zhì)”。按應(yīng)用方式又可將其分為“無渣式”和“去渣式”,前者不用經(jīng)過提取可直接用藥,后者要經(jīng)過有效成分的提取和制劑后才可用藥[3]。2.4發(fā)酵在中藥研究中的應(yīng)用2.4.1利用中藥培養(yǎng)基發(fā)酵藥用真菌菌物界估計(jì)逾十萬種,可供藥用的高等真菌約20余種,利用潛力巨大。國(guó)內(nèi)20世紀(jì)60年代興起深層培養(yǎng)(或發(fā)酵),2世紀(jì)80年代中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所進(jìn)行的冬蟲夏草大規(guī)模發(fā)酵培養(yǎng)研究,也僅是對(duì)菌類自身發(fā)酵的研究,如靈芝、冬蟲夏草、香菇發(fā)酵等,且大多是單一發(fā)酵。目前對(duì)靈芝、云芝、冬蟲夏草、灰樹花、密環(huán)菌、金針菇、香菇、姬松茸、茯苓等很多菌種的發(fā)酵技術(shù)已日趨成熟。莊毅曾提出了菌質(zhì)的概念,即用一定的藥用菌菌種接種在一定的固體基質(zhì)上,在一定環(huán)境條件下,經(jīng)過一定時(shí)間發(fā)酵(發(fā)酵周期),在特定的質(zhì)量指標(biāo)控制下達(dá)到發(fā)酵終點(diǎn)而產(chǎn)生菌質(zhì)??刹捎矛F(xiàn)代技術(shù)將有效真菌與中草藥組成的不同發(fā)酵基質(zhì)構(gòu)成各種發(fā)酵組合,在一定條件下進(jìn)行發(fā)酵,產(chǎn)生各種性質(zhì)不同的菌質(zhì)。可以利用中藥作為培養(yǎng)基的組成部分,構(gòu)建藥性菌質(zhì),比較發(fā)酵前后中藥相關(guān)成分的變化,為中藥與藥用真菌的結(jié)合尋找突破點(diǎn),并開發(fā)具有良好功效的藥物。王玉紅等在發(fā)酵培養(yǎng)基中添加適量的黃芪以促進(jìn)靈芝的生長(zhǎng)和靈芝多糖的產(chǎn)生,結(jié)果其多糖的組分發(fā)生了變化,有可能產(chǎn)生了新的物質(zhì)。尤建良等將中藥抗癌復(fù)方“康復(fù)靈”(主要含黨參、麥冬、薏苡仁、豬苓、淮山藥等)以靈芝菌進(jìn)行生物發(fā)酵,結(jié)果表明靈芝中藥制劑發(fā)酵液的抑瘤率達(dá)47.87%比單獨(dú)的靈芝發(fā)酵液、單味中藥制劑和靈芝發(fā)酵液中藥制劑混合液均有明顯提高。2.4.2中藥發(fā)酵用于藥材的炮制發(fā)酵法一直是中藥炮制方法之一,它借助微生物的作用,改變中藥原有藥性,提高療效,降低毒副作用,擴(kuò)大適應(yīng)癥。微生物在生長(zhǎng)過程中產(chǎn)生的各種酶,將藥物的成分分解轉(zhuǎn)化為新的活性成分或?qū)⒍拘猿煞址纸舛档退幬锏亩靖弊饔谩,F(xiàn)代中藥加工中用發(fā)酵法炮制中藥,如五倍子,這種中藥具有收斂止瀉、止血的功能,但其主要成分鞣酸在腸道中與蛋白質(zhì)結(jié)合會(huì)降低其活性。研究人員用含根毒菌等物質(zhì)的酵曲發(fā)酵五倍子,能顯著提高其收斂作用,降低副作用。香港中醫(yī)吳志勇博士與內(nèi)地教授林陸山合作,運(yùn)用生物工程技術(shù)發(fā)酵中藥獲得成功。它徹底改變了煎、煮、熬、煉、蒸、浸的傳統(tǒng)加工工藝,并使藥效提高,發(fā)酵黃芪所含的黃芪多糖最多為傳統(tǒng)工藝的5倍,且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明發(fā)酵黃芪的用量為傳統(tǒng)方法制成的藥的1/28,即可產(chǎn)生相同的藥效。(1)提高有效成分提取率中草藥中植物類藥材占90%,藥材有效成分多存在于胞漿中,植物細(xì)胞壁是由纖維素、半纖維素、果膠質(zhì)、木質(zhì)素2 發(fā)酵在中藥研究中的應(yīng)用2.1中藥發(fā)酵用于藥材的炮制等物質(zhì)構(gòu)成的致密結(jié)構(gòu)。在中藥有效成分提取過程中,當(dāng)胞漿中的有效成分向提取介質(zhì)擴(kuò)散時(shí),必須克服細(xì)胞壁及細(xì)胞間質(zhì)的雙重阻力,使有效成分浸出受阻。微生物可利用中藥中的成分為營(yíng)養(yǎng)進(jìn)行、生長(zhǎng)、繁殖和代謝,在代謝過程中分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、淀粉酶等幾十種胞外酶進(jìn)入培養(yǎng)基,使細(xì)胞破裂,細(xì)胞間隙增加,減小細(xì)胞壁、細(xì)胞間質(zhì)等傳質(zhì)屏障對(duì)有效成分從胞內(nèi)向提取介質(zhì)擴(kuò)散的傳質(zhì)阻力。體外試驗(yàn)證明對(duì)盾葉薯蕷采用預(yù)發(fā)酵,有效組分薯蕷皂苷元的產(chǎn)率明顯提高。(2)中藥發(fā)酵可提高中藥藥效在發(fā)酵的過程中,對(duì)中草藥細(xì)胞進(jìn)行破壁使有效物質(zhì)溶出,提高了活性成分的濃度。并且,將許多人體不能直接吸收利用的大分子有效活性物質(zhì)降解成小分子的活性物質(zhì),使發(fā)酵中藥在人體中可以較快的被吸收,且吸收較完,治療效果好。王林等人用麻黃、萊菔子、金銀花、連翹四味中藥發(fā)酵靈芝菌,發(fā)現(xiàn)這四味中藥對(duì)靈芝菌的生物量有明顯的促進(jìn)增加作用,且使靈芝發(fā)酵液的止咳、祛痰作用高于其與中藥混合發(fā)酵前。董枚等也報(bào)道,將傳統(tǒng)方六味地黃湯發(fā)酵,其發(fā)酵液對(duì)小鼠肝癌具有顯著的抑制作用。六味地黃發(fā)酵液0.3g/kg連續(xù)給藥兩周,可顯著抑制小鼠肝癌Hzz的生長(zhǎng),抑瘤率為30,而同等劑量的六味地黃煎劑無明顯的抑瘤作用,而且六味地黃發(fā)酵液組的白細(xì)胞數(shù)比煎劑組多(P<0.01)。在免疫調(diào)節(jié)方面,六味地黃發(fā)酵液的功效明顯優(yōu)于六味地黃煎劑。陳永強(qiáng)等經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),甘草經(jīng)微生物產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶水解后甘草酸轉(zhuǎn)化為甘草次酸,甘草次酸可被腸道直接吸收,短期內(nèi)在血液中達(dá)到較高的藥物濃度,迅速作用于靶部位,并且通過微生物的作用,甘草的細(xì)胞間質(zhì)及細(xì)胞壁得到分解,促進(jìn)甘草其它有效成份的釋放。通過微生物對(duì)甘草的轉(zhuǎn)化作用,甘草的急性抗炎、鎮(zhèn)痛效果都顯著增強(qiáng)。(3)中藥發(fā)酵產(chǎn)生新的活性物質(zhì)有些中藥經(jīng)過多菌種混合發(fā)酵后還可產(chǎn)生新的活性物質(zhì),產(chǎn)生新的功能,為活性物質(zhì)的篩選提供新的途徑。云南大學(xué)與昆明植物研究所李國(guó)紅等人,聯(lián)合采用枯草芽孢桿菌對(duì)三七根進(jìn)行發(fā)酵后,在對(duì)其中的皂苷成分的研究中發(fā)現(xiàn),從發(fā)酵后的三七中分離到了人參皂苷RH4。這種化合物未在發(fā)酵前檢測(cè)到,說明這種化合物是通過發(fā)酵產(chǎn)生的,可能是在發(fā)酵的過程中,三七須根的某些皂苷被微生物轉(zhuǎn)化為人參皂苷RH4。(4)減毒增效 微生物有可能將中藥中的有毒物質(zhì)進(jìn)行分解,從而降低藥物的毒副作用。大黃生用瀉下作用峻烈,易引起腹痛、惡心等胃腸道反應(yīng)。大黃瀉下成分主要是結(jié)合型蒽醌衍生物,其中以二蒽醌番瀉苷的作用最強(qiáng)。在中醫(yī)臨床中,為了緩和大黃的瀉下作用及對(duì)胃腸道的不良反應(yīng),常用不同的炮制方法,使結(jié)合型蒽醌分解或破壞,從而緩和瀉下作用和其它副作用。云南中醫(yī)學(xué)院的學(xué)者戴萬生等人,用發(fā)酵法炮制大黃,改變了大黃的蒽醌類成分的含量。蒽醌類成分經(jīng)酵母發(fā)酵后,總蒽醌含量?jī)H略有降低,較傳統(tǒng)方法保存了更多的大黃總蒽醌,而起瀉下作用的結(jié)合型蒽醌含量降低。另外,作為抗菌、抗腫瘤的主要有效成分的游離型蒽醌的含量增加了6倍左右,起到減毒增效的作用[5,6]。2.5 發(fā)酵中藥的優(yōu)勢(shì)試驗(yàn)證明,發(fā)酵的中藥與煎、煮、熬、灼、蒸、浸法提取的中藥有以下幾點(diǎn)不同:(1)中藥發(fā)酵是在常溫、常壓條件下進(jìn)行的生物轉(zhuǎn)化過程,最大限度地保護(hù)了中藥的活性成分,如對(duì)熱敏感的揮發(fā)油和維生素等成分,如薄荷、當(dāng)歸等。(2)中藥中有效成份不被破壞并充分利用,如蛋白質(zhì)、氨基酸,維他命、微量元素等。經(jīng)檢驗(yàn):發(fā)酵中藥中含有18種氨基酸、大量的亞麻酸、多肽類小分子活性蛋白、20多種維他命和微量元素等。(3)發(fā)酵中藥的分子量較小,吸收較快、較完全、治療效果較好。如臨床中治療跌打損傷,若筋骨無斷裂,98%能1~2次治愈;痔瘡98%一次根治。經(jīng)衛(wèi)生部藥物檢驗(yàn)所試驗(yàn)證實(shí):發(fā)酵中藥的藥效是普通水提法中藥的4~28倍。(4)目前很多中藥不能進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的主要原因之一是重金屬超標(biāo),而發(fā)酵中藥所含的重金屬不會(huì)產(chǎn)生毒性,如朱砂不會(huì)釋放出水銀(汞),(5)發(fā)酵法既環(huán)保又可“廢物”再用,通常中藥提取有效成分后藥渣棄掉,污染環(huán)境。發(fā)酵法經(jīng)過反復(fù)發(fā)酵,約95%被利用,中藥渣(即纖維)經(jīng)過纖維素酶的水解及多酶體的裂解代謝,大部分變成單糖(葡萄糖),可被機(jī)體利用,未被利用的纖維素可潤(rùn)腸通便,起到腸道清道夫的作用,有的便秘患者服用了發(fā)酵中藥后意外地解決了便秘的問題[5]。2.6中藥發(fā)酵技術(shù)中的關(guān)鍵技術(shù)目前中藥發(fā)酵技術(shù)無論在基礎(chǔ)理論方面還是在方法上的研究仍處于起步階段,對(duì)單味藥材發(fā)酵和傳統(tǒng)復(fù)方發(fā)酵開發(fā)得都很少,故少有投入生產(chǎn)的發(fā)酵新藥。同時(shí)中藥發(fā)酵技術(shù)也面臨一些問題,如中醫(yī)藥自身體系的模糊性、中藥成分的復(fù)雜性、中藥發(fā)酵機(jī)理的不明確性、微生物生長(zhǎng)特性的多樣性以及在中藥發(fā)酵過程中如何貫徹中醫(yī)理論的指導(dǎo)等。因此,對(duì)中藥發(fā)酵關(guān)鍵技術(shù)的正確把握關(guān)系到其發(fā)展方向和前景,筆者認(rèn)為,今后以下幾方面的工作有待深入研究。2.5.1中藥發(fā)酵機(jī)理:目前微生物發(fā)酵中藥的機(jī)理已有一些基礎(chǔ)和推斷,但由于中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性和作用機(jī)理的不明確性,中藥的有效成分、一些非有效成分及特殊的基質(zhì)環(huán)境與微生物的相互作用尚有待研究;針對(duì)具體的中藥及復(fù)方,明確其發(fā)酵作用機(jī)理,揭示發(fā)酵中藥的科學(xué)內(nèi)涵,其發(fā)酵體系的特點(diǎn)和作用機(jī)理仍待進(jìn)一步研究。2.5.2 中藥發(fā)酵共性技術(shù):加強(qiáng)對(duì)單味中藥、中藥提取物、中藥復(fù)方發(fā)酵技術(shù)、微生物培養(yǎng)的系統(tǒng)研究,并進(jìn)行成分的分離、鑒定和相關(guān)藥理試驗(yàn),明確微生物的性質(zhì)以及變化過程,建立起統(tǒng)一的能應(yīng)用于大多數(shù)中藥發(fā)酵的通用方法與共性技術(shù)體系,為實(shí)現(xiàn)發(fā)酵中藥的現(xiàn)代化、科學(xué)化、國(guó)際化提供新的途徑和方法。2.5.3 優(yōu)良菌種選育技術(shù):菌種的選育是中藥發(fā)酵的關(guān)鍵和基礎(chǔ)。因此,應(yīng)該加大發(fā)酵菌種的選育和評(píng)價(jià)工作,使更多優(yōu)良的菌種能夠最大限度作用于中藥,從而為更多有價(jià)值的發(fā)酵中藥產(chǎn)品的研制奠定基礎(chǔ)。2.5.4 現(xiàn)代復(fù)合微生物發(fā)酵技術(shù):多菌種發(fā)酵較單一菌種發(fā)酵具有更強(qiáng)的生物轉(zhuǎn)化能力,但也是發(fā)酵研究的難點(diǎn)。傳統(tǒng)中藥發(fā)酵多是自然界混合菌種天然發(fā)酵的結(jié)果,因那時(shí)人們并不知道微生物和發(fā)酵的關(guān)系,從而很難人為控制發(fā)酵過程。如何應(yīng)用現(xiàn)代微生物工程的相關(guān)技術(shù),進(jìn)行中藥多菌種發(fā)酵,提高發(fā)酵生產(chǎn)的可控性、穩(wěn)定性,提高發(fā)酵中藥的有效性和安全性,是進(jìn)行現(xiàn)代發(fā)酵中藥研究的又一關(guān)鍵技術(shù)。2.5.5 發(fā)酵中藥篩選模型和評(píng)價(jià)體系:中藥具有品種多樣性、化學(xué)成分復(fù)雜性、藥效作用多向性的特點(diǎn),中藥復(fù)方具有整體性、系統(tǒng)性、復(fù)雜性、非加和性等特點(diǎn)。因此,中藥及其復(fù)方在發(fā)酵過程中如何遵循中醫(yī)藥理論的指導(dǎo),進(jìn)行發(fā)酵后選用何種評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)模型,建立發(fā)酵中藥篩選模型和評(píng)價(jià)體系,是發(fā)酵中藥研究的又一技術(shù)難點(diǎn)[7]。3 微生物在組培中藥材次生代謝產(chǎn)物的形成中的應(yīng)用用組織培養(yǎng)方法來生產(chǎn)中藥的有效成分是解決中藥資源緊張的重要手段,是中藥現(xiàn)代化的重要內(nèi)容之一。在組織培養(yǎng)中用發(fā)根農(nóng)桿菌誘導(dǎo)組培物產(chǎn)生發(fā)狀根(hairy root),由發(fā)狀根形成次生代謝產(chǎn)物已成為利用中藥組織培養(yǎng)物產(chǎn)生次生代謝產(chǎn)物的常用方法。到目前為止已建立了80多種植物的發(fā)狀根無性系,其中不少是藥用植物。Yosh ikawa等的研究表明,人參的發(fā)狀根在無外源激素的條件進(jìn)行培養(yǎng),人參皂苷,可達(dá)干質(zhì)量的0.95%,而天然栽培根僅為0.4%,因此人參發(fā)狀根完全有可能代替天然人參作藥用。黃遵錫從短葉紅豆杉誘導(dǎo)出發(fā)狀根,選育出的5株無性系20 d后生物量增加9倍,紫杉醇的量是愈傷組織的1.3~8.0倍。在植物與微生物的相互作用中,真菌能誘導(dǎo)植物中特定次生產(chǎn)物的積累,使植物產(chǎn)生對(duì)這些病原微生物的抗性。丹參是一種重要的藥用植物,利用丹參毛狀根和丹參轉(zhuǎn)化細(xì)胞生產(chǎn)丹參酮等次生代謝物成為研究的熱點(diǎn)。大麗輪枝菌.激發(fā)子V44和酵母提取物分別誘導(dǎo)丹參毛狀根和丹參轉(zhuǎn)化細(xì)胞后,過氧化物酶活力顯著提高,且有利于次生代謝產(chǎn)物的積累[1]。藥用植物內(nèi)生真菌在中藥栽培和中藥新資源開發(fā)方面的應(yīng)用內(nèi)生菌(endophyte)主要指在其生活史的某一階段存在于健康植物的組織中、不形成明顯侵染的一類微生物。內(nèi)生菌可以促進(jìn)宿主的生長(zhǎng)、發(fā)育,增強(qiáng)對(duì)不良環(huán)境的抵抗力,甚至?xí)龠M(jìn)宿主植物某些代謝產(chǎn)物的形成。深入研究中藥內(nèi)生菌,對(duì)研究中藥的活性成分和栽培可能具有重要作用。內(nèi)生真菌與宿主植物某些活性成分的形成有密切關(guān)系,對(duì)于不同地方的相同物種來說,其內(nèi)生真菌類群是不同的,這可能是形成中藥道地性的原因之一。開唇蘭小菇、石斛小菇、蘭小菇等3 種小菇屬內(nèi)生真菌對(duì)蘭科瀕危藥用植物鐵皮石斛、金線蓮的生長(zhǎng)有促進(jìn)作用。接種3 種內(nèi)生真菌后,鐵皮石斛苗的生長(zhǎng)量高于對(duì)照3~5倍,石斛小菇、蘭小菇對(duì)鐵皮石斛原球莖增殖也有明顯促進(jìn)作用;接種3種真菌的金線蓮苗,側(cè)芽及側(cè)根數(shù)均顯著高于對(duì)照。在植物試管苗培養(yǎng)基中分別加入20%真菌菌絲及10 mg/L發(fā)酵液的醋酸乙酯提取物,結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種菌的菌絲體及蘭小菇的醋酸乙酯提取物能顯著提高鐵皮石斛原球莖的增殖率;石斛小菇的菌絲體對(duì)金線蓮的生長(zhǎng)和側(cè)芽增殖有顯著促進(jìn)作用;開唇蘭小菇和蘭小菇的醋酸乙酯提取物分別對(duì)金線蓮側(cè)芽發(fā)生數(shù)及生長(zhǎng)有顯著促進(jìn)作用,說明3 種內(nèi)生真菌對(duì)鐵皮斛、金線蓮的促生長(zhǎng)作用與菌絲內(nèi)及分泌到菌絲外的代謝產(chǎn)物有關(guān)。菌根是植物和真菌的共生體,是植物普遍存在的現(xiàn)象,菌根菌能促進(jìn)菌根植物吸收礦質(zhì)營(yíng)養(yǎng)和水分,通過刺激或增加寄主植物產(chǎn)生次生代謝物,如抗生素、植保素、酚類化合物、苯丙烷類代謝酶系、木質(zhì)素、過氧化物酶、水解酶等,提高寄主植物的抗病和抗逆能力。用VA菌根真菌Glomusm osseae 接種韭菜進(jìn)行試驗(yàn), 結(jié)果接種株比未接種株的株高、鮮質(zhì)量、干質(zhì)量、葉綠素質(zhì)量分?jǐn)?shù)都增加,抗凍性增強(qiáng)。但在中藥栽培研究中應(yīng)用菌根技術(shù)尚未引起人們足夠的重視,報(bào)道的文獻(xiàn)比較少[1]。展望我國(guó)有悠久的重要使用史,微生物應(yīng)用于中藥業(yè)有悠久的歷史,中藥炮制采用微生物發(fā)酵法具有一般方法所無法比擬的優(yōu)勢(shì),可以為開發(fā)新藥、提高藥物療效、降低藥物毒副作用的研究提供新的手段,為中藥的發(fā)展開辟新的研究空間。進(jìn)行中藥發(fā)酵研究也具有成熟的現(xiàn)實(shí)條件,應(yīng)當(dāng)成為我國(guó)中藥現(xiàn)代化研究的內(nèi)容之一,從而更好的為人類服務(wù)。發(fā)酵中藥所包含的成分極其復(fù)雜,對(duì)其成分分離純化有較大的難度,今后應(yīng)加強(qiáng)純化條件的研究,并科學(xué)地優(yōu)化,提高純化水平。同時(shí),應(yīng)加強(qiáng)新劑型的研究開發(fā),針對(duì)不同的適應(yīng)癥開發(fā)出相適應(yīng)的劑型。 發(fā)酵中藥是現(xiàn)代生物技術(shù)和中藥研究的完美結(jié)合,必將為中藥新藥研究開發(fā)開辟新的道路,拓展更廣闊的發(fā)展空間,并在中藥新藥研究開發(fā)中占有越來越重要的地位。發(fā)酵中藥還有利于推進(jìn)中藥現(xiàn)代化和國(guó)際化進(jìn)程,提高我國(guó)中藥行業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力,為中藥走向世界、造福全人類做出新的貢獻(xiàn)。

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